La Chiesa di San Lorenzo rappresenta una delle prime testimonianze della presenza di una comunità cristiana nella colonia romana di Florentia. Dedicata al martire Lorenzo (ucciso sui carboni ardenti il 10 agosto del 258) fu consacrata cattedrale dal vescovo di Milano Ambrogio nel 393. La chiesa fu poi completamente ristrutturata in forme romaniche e consacrata una seconda volta nel 1059 dal vescovo Gherardo di Bologna (poi Papa Niccolo II). Da quel momento esercitò funzione parrocchiale per tutta la zona circostante.

Si deve però alla ricostruzione voluta dalla famiglia Medici l'immagine architettonica e artistica che ancora oggi San Lorenzo conserva, in cui trovarono espressione molti tra i più celebri artisti del Quattrocento e del Cinquecento: Donatelle, Verrocchio, Filippo Lippi, Michelangelo, Rosso Fiorentino, Pontormo, Bronzino.

Protagonisti della prima fase di ricostruzione furono Brunelleschi e Donatelle.

Fu il capostipite della famiglia, Giovanni di Bicci de' Medici, a commissionare al Brunelleschi la radicale ristrutturazione della chiesa medievale, con l'intenzione di farne il proprio tempio di famiglia. Partendo dalla sagrestia, scelta come luogo di sepoltura di Giovanni e di sua moglie Piccarda, il Brunelleschi progettò una radicale opera di ricostruzione, successivamente solo in parte realizzata secondo il progetto originario. La Sagrestia, poi chiamata "Vecchia" per distinguerla dalla seconda e speculare Sagrestia "Nuova" opera di Michelangelo, fu compiuta anche nel suo arredo decorativo entro il 1443, e vide la collaborazione di Brunelleschi con Donatelle. La chiesa con il chiostro adiacente venne invece terminata intorno al 1461 da Antonio Manetti e divenne il mausoleo della famiglia che riuscì a mantenere una indiscussa supremazia politica a Firenze fino al Settecento.

Nel 1515 Papa Leone X (figlio di Lorenzo il Magnifico) patrocinò un concorso per la realizzazione della facciata, che vide impegnati alcuni fra i più brillanti ingegni del tempo, tra i quali spiccò la figura di Michelangelo, che con la sua proposta segnò il suo ingresso in un cantiere nel quale avrebbe lasciato il segno indelebile della sua architettura e della sua scultura. Michelangelo si distinse qui con alcune delle sue più celebri opere, la Biblioteca Medicea Laurenziana, la Sagrestìa Nuova (attualmente annessa al Museo delle Cappelle Medicee) e la controfacciata della chiesa con la Tribuna delle Reliquie, che si inseriva nel più ampio progetto di realizzazione della facciata poi rimasto incompiuto nella parete esterna. Michelangelo lavorò a San Lorenzo fra l'inizio del 1520 e il 1534.

Il coronamento di San Lorenzo come mausoleo mediceo si ebbe nel Seicento, con la realizzazione, promossa da Ferdinando I dei Medici, della Cappella dei Principi. La direzione dei lavori fu inizialmente affidata a Matteo Nigetti su progetto di Giovanni de' Medici, ma la costruzione della sfarzosa cappella, interamente rivestita e decorata con marmi, pietre preziose ed opere di "commesso" grazie all'incessante attività dell'Opificio delle Pietre Dure, è da ritenersi come l'emblema stesso dell'incompiutezza del grandioso complesso laurenziano: la sua costruzione non può ritenersi conclusa neppure quando la stirpe dei Medici si estinse, nel 1737, cedendo il posto alla dinastia dei Lorena e l'opera di completamento degli arredi, la decorazione della cupola ed il rivestimento del pavimento sono tutti interventi otto-nòvecenteschi.

Altri interventi successivi di rilievo nel complesso laurenziano furono il campanile settecentesco, voluto da Anna Maria Luisa de' Medici, opera di Ferdinando Ruggeri (1740), la decorazione pittorica della cupola ad opera di Vincenzo Meucci (1742) e le consistenti modifiche che portarono all'attuale aspetto del Coro della basilica, che fino alla seconda metà del Cinquecento ospitava affreschi del Pontormo, poi andati perduti.

L'incompiutezza di San Lorenzo, evidente in alcune delle parti più in vista*del complesso, come la facciata e la lanterna delle cupola della Cappella dei Prìncipi, rappresenta l'aspetto peculiare del monumento, così articolato dal punto di vista architettonico, ma così coerente nell'essere identificato come rappresentativo di tutte le epoche storiche. Un monumento in continua evoluzione, da un secolo posto sotto la tutela dell'Opera Medicea Laurenziana.